El intercambio biológico entre el Viejo y el Nuevo Mundo empezó con el primer viaje de Colón en 1492. Este intercambio fue complejo y los resultados no fueron necesariamente beneficiosos para ambos pueblos. En las Américas murieron millones de indígenas; algunos grupos sobrevivieron hasta el presente, pero otras etnias desaparecieron completamente. La Leyenda Negra culpa a los españoles, con sus armas y técnicas de guerra, de los desastres y de la explotación de los pueblos amerindios en trabajos forzosos en las minas, plantaciones y haciendas. Las nuevas investigaciones sobre el impacto de las enfermedades (como la viruela, el sarampión, el tifus, la peste bubónica, la influenza, la malaria y la fiebre amarilla) en poblaciones no expuestas durante generaciones, nos impulsan a revisar el paradigma de la Leyenda Negra.
La conquista de las Américas fue en gran parte posible por el intercambio biológico, más que por las armas de los conquistadores. La población fue debilitada por oleadas de epidemias con altas tasas de mortalidad, lo que permitió la dominación de los europeos. Los españoles, sin ser conscientes, llevaban en sí mismos los gérmenes de la destrucción de las civilizaciones amerindias.